A história se passa dois anos e meio após a partida de Uzumaki Naruto para um treinamento com o Sannin Jiraiya para fora de Konoha. Após seu retorno, Uzumaki Naruto e sua equipe, agora em nova formação, engajam em uma investigação da organização de criminosos e ninjas renegados Akatsuki, e de um possível resgate de Uchiha Sasuke, agora sob comando de Orochimaru. O principal empecilho de Uzumaki Naruto, e Konoha, em Naruto:  Shippuden é a Akatsuki, que procura capturar todos os Jinchuurikis.